Médecine Prix Nobel de découvertes sur la réponse cellulaire à l’oxygène

Le prix a été annoncé ce lundi à Stockholm, Suède et a été décerné à un trio de scientifiques. La recherche a d’importantes répercussions sur des maladies telles que l’anémie et le cancer.

Le Prix Nobel de médecine ou de physiologie 2019 a été décerné aux chercheurs William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza pour leurs découvertes sur la façon dont les cellules réagissent et s’adaptent à la disponibilité de l’oxygène, a annoncé lundi le Comité Nobel de l’Institut Karolinska de Stockholm (Suède). Le prix a une valeur de 9 millions de SEK (environ 871 mille euros).

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L’importance de l’oxygène a été étudiée depuis plusieurs siècles, mais la façon dont les cellules s’adaptent aux variations des niveaux d’oxygène est une question beaucoup plus complexe qui a été clarifiée au cours des dernières décennies. Le Prix Nobel de médecine ou de physiologie de cette année révèle les mécanismes moléculaires qui expliquent comment les cellules s’adaptent aux variations de l’apport d’oxygène. Au fond, les conclusions portent sur « un système d’adaptation critique pour la vie animale », résume le comité.
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Bien qu’il s’agisse de découvertes faites dans les années 1990, le fait qu’elles soient si fondamentales pour le fonctionnement du corps et que l’histoire qu’ils racontent est maintenant plus claire que jamais justifie le « retard » apparent dans l’attribution du prix. « C’est ce genre de découverte et de connaissance qui fera partie des manuels scolaires. C’est une connaissance de base que tout le monde devra apprendre sur le fonctionnement des cellules. »

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La détection et la régulation de l’oxygène sont essentielles pour un grand nombre de maladies. Le Comité Nobel estime que les conclusions des lauréats du prix Nobel de cette année ont ouvert la voie à l’élaboration de nouvelles stratégies de lutte contre des maladies telles que l’anémie ou le cancer, entre autres. C’est un système essentiel pour que le corps fonctionne. C’est avec ce mécanisme que nous répondons à une situation d’effort physique, par exemple, ou à différents environnements, comme le manque d’oxygène disponible à haute altitude. C’est aussi lui qui nous aide à guérir les blessures.

De l’hormone à la protéine

Gregg Semenza — de l’Université Johns Hopkins aux États-Unis — a étudié la relation entre l’hypoxie (faible concentration d’oxygène) et l’hormone érythropoïétine (EPO), qui produit plus de globules rouges lorsque les niveaux d’oxygène sont plus faibles, un processus connu sous le nom d’érythropoïèse. À cette fin, le scientifique a étudié le gène de l’OEB et la façon dont il est régulé par la variation des niveaux d’oxygène, se réfère dans une déclaration du prix Nobel. Lors de l’utilisation de souris génétiquement modifiées, il a noté qu’il existe des segments spécifiques d’ADN près du gène de l’EPO qui régulent la réponse cellulaire à l’hypoxie.

Aussi Peter Ratcliffe — Directeur de recherche e OEB. Indépendamment, les deux scientifiques ont constaté que ce mécanisme était présent dans tous les tissus, non seulement dans les cellules des reins, où l’EPO est normalement produite. « Ces découvertes importantes ont montré que ce mécanisme était commun et fonctionnel dans de nombreux types de cellules différents », dit-il.

Quels étaient les autres composants cellulaires de ce mécanisme ? Dans des cultures de cellules hépatiques, Gregg Semenza a découvert une protéine qui se liait au segment ADN en réponse aux niveaux d’oxygène, le facteur d’induction de l’hypoxie (HIF). Les efforts visant à produire du HIF ont commencé immédiatement et, en 1995, le scientifique a publié certains des principaux résultats, y compris l’identification et les gènes qui ont produit le HIF. On a remarqué plus tard que le HIF était constitué de deux protéines différentes liées à l’ADN, appelées facteurs de transcription, et maintenant appelées HIF-1a et NRA.

Un partenaire inattendu nommé VHL

Alors que Gregg Semenza et Peter Ratcliffe étudiaient la régulation des gènes de l’EPO, William Kaelin Jr — du Dana-Farber Institute of Cancer aux États-Unis — a étudié la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), une maladie génétique qui conduit à un risque élevé de certains cancers dans les familles présentant des mutations dans le gène VHL. William Kaelin Jr. a montré que les cellules cancéreuses qui n’ont pas le gène fonctionnel du VHL expriment des niveaux exceptionnellement élevés de gènes régulés par l’hypoxie. Cependant, lorsque le VHL a été réintroduit dans les cellules cancéreuses, les niveaux sont revenus à la normale. « C’était un indice important qui a montré que la VHL est en quelque sorte impliquée dans les réponses de contrôle à l’hypoxie », souligne la déclaration. Mais Peter Ratcliffe a également fait une découverte qui reliait le travail des trois chercheurs : il a démontré que le VHL peut interagir avec la protéine HIF-1a et est même nécessaire à sa dégradation avec des niveaux normaux d’oxygène.

Ensuite, nous devions comprendre comment l’oxygène régulait cette interaction. Par conséquent, la recherche a porté sur une partie de la protéine connue pour être importante pour dégrader le VHL. En 2001, dans deux articles scientifiques publiés simultanément, Peter Ratcliffe et William Kaelin Jr. ont montré qu’à des niveaux normaux d’oxygène, les groupes hydroxyles étaient agrégés à des positions spécifiques de HIF-1a. Ce processus appelé « prolyl-hydroxylase » a permis à la VHL de reconnaître et de se lier à la protéine. « Ceci explique comment les niveaux normaux d’oxygène contrôlent la dégradation rapide de l’HIF-1a », indique dans la déclaration. Plus tard, on a également remarqué qui était responsable de la prolyl-hydroxylase.

Thomas Perlmann, secrétaire du Comité Nobel, a informé le vainqueur à neuf heures ce lundi matin. Dans une photo publiée sur le site officiel du prix Nobel, la personne responsable sourit au téléphone avec la légende : « Quelqu’un reçoit des nouvelles passionnantes ». Maintenant, nous savons qu’il y avait trois aller travailler dans votre bureau. Le dernier à recevoir les nouvelles aura été William Kaelin. Thomas Perlmann admet qu’il était difficile de trouver son contact, et sa sœur a été contactée, qui lui a donné deux numéros de téléphone possibles, un faux et un certain. En fin de compte, les trois gagnants ont été contactés et étaient « très heureux ».

La Société Internationale de Physiologie a déjà publié une déclaration sur ce prix, applaudissant le travail du trio lauréat. « Le Prix Nobel de cette année place la physiologie au premier plan. Elle met l’accent sur les recherches vitales menées par les physiologues », a déclaré Bridget Lumb, président de la Société de physiologie, ajoutant que ces travaux « améliorent notre compréhension du fonctionnement de notre corps et contribuent ainsi à rester en bonne santé ».
« Grâce à ces recherches, nous en savons beaucoup plus sur la façon dont les différents niveaux d’oxygène affectent les processus physiologiques de notre corps. Cela a d’énormes répercussions, du rétablissement des blessures et de la protection contre les maladies à l’amélioration de la performance de l’exercice. »

Une pièce essentielle et vitale

Cormac Taylor, du Conway Institute of University College de Dublin, a également commenté cette distinction et les implications des travaux des trois scientifiques : « Notre évolution dépend de notre capacité à utiliser l’oxygène pour produire de l’énergie et de notre adaptation lorsque les niveaux d’oxygène sont faibles ». « Les humains ont besoin d’un apport constant d’oxygène pour vivre, mais nous rencontrons souvent des situations où la quantité d’oxygène que nous avons est faible. C’est le cas de situations extrêmes, comme celles auxquelles sont confrontés les grimpeurs, mais c’est aussi une situation qui touche les personnes atteintes de maladies telles que le cancer ou l’anémie », a-t-il expliqué. Enfin, il souligne : « La découverte du HIF a répondu à la question de savoir comment nos cellules s’adaptent à une faible teneur en oxygène et permettent aux cellules, tissus et corps entiers de s’adapter. C’est une pièce essentielle et vitale pour comprendre la physiologie du fonctionnement de notre corps. »

Ici, au Portugal, les chercheurs qui se consacrent à ce domaine d’étude aident également à comprendre l’importance du travail des lauréats. « Le Prix Nobel de médecine de cette année reconnaît l’importance du travail de trois scientifiques qui ont identifié les machines cellulaires qui permettent à notre corps de détecter et de s’adapter aux fluctuations de la quantité d’oxygène à laquelle nos cellules ont accès », explique à la chercheuse de PÚBLICO Lígia M. Saraiva, de Institut de technologie chimique et biologique (ITQB NOVA). Dans un résumé qui peut être trouvé dans les manuels d’étude des étudiants, le scientifique rappelle que « avec de faibles concentrations d’oxygène (hypoxie), les niveaux de l’hormone érythropoïétine, responsable de la production de globules rouges, augmentent en raison de la régulation par un complexe protéique appelé facteur induit par L’adaptabilité est ce qui rend la vie possible puisque les niveaux d’oxygène varient dans le corps, par exemple pendant l’exercice physique ou par exposition à de hautes altitudes ».

En 2018, le Prix Nobel de médecine a été décerné aux chercheurs James P. Allison et Tasuku Honjo pour des découvertes liées au rôle du système immunitaire dans la lutte contre le cancer.

Mardi sera connu le ou les lauréats du Prix Nobel de physique et mercredi, le Comité Nobel décernera le meilleur travail dans le domaine de la chimie.

Les prix Nobel sont décernés chaque année par l’Académie royale suédoise des sciences, le Comité Nobel et l’Institut Karolinska à des personnes ou organisations qui ont apporté une contribution exceptionnelle dans les domaines de la chimie, de la physique, de la littérature, de la paix et de la physiologie ou de la médecine. Les prix ont été créés en 1895 par Alfred Nobel et, entre 1901 et 2018, le Prix Nobel a été décerné 540 fois à plus de 800 lauréats. Parmi les lauréats dans les différentes catégories, il y a 52 femmes.

Source : Public